Obesitas, GLP-1 en GIP

Huisarts in opleiding Yara van Dijk heeft de werking van GLP-1, GIP en de op deze hormonen gebaseerde farmacotherapie voor obesitas op een rijtje gezet. Dat betekent dat je van haar een duidelijke uitleg krijgt over de afslankmedicatie.

We vroegen Yara wat ze zelf de belangrijkste inzichten vond uit onderstaand artikel. Daar antwoordde ze heel snel op:

• Hoe honger en verzadiging door het brein worden gereguleerd en hoe dit verstoord kan zijn bij obesitas.
• Hoe GLP-1 en GIP de glucosehuishouding beïnvloeden en hoe dit zowel voor diabetes type 2 als voor obesitas gunstige effecten heeft.
• Dat medicatie zonder leefstijl geen effect heeft, het zou alleen een aanvulling kunnen zijn op leefstijlinterventies en geen op zichzelf staande interventie. Ook is het nog erg nieuw en is het nog onduidelijk of de medicatie levenslang gebruikt moet worden of dat het zou kunnen worden afgebouwd na het afvallen.

Obesitas ontregeld eetlustregulatie

Obesitas is een chronische aandoening die gekenmerkt wordt door disfunctionerend visceraal (buik)vet. Vetweefsel is namelijk niet alleen een opslagplaats voor energie, maar ook een actief endocrien orgaan dat hormonen en ontstekingsfactoren produceert. Bij obesitas raakt dit systeem verstoord. Er ontstaat een chronische laaggradige ontsteking, die leidt tot verstoring van honger- en verzadigingshormonen zoals leptine, ghreline en GLP-1. Hierdoor raakt het eetlustregulatiesysteem ontregeld, en dit leidt tot een verhoogde voedselinname, verminderde verzadiging en een verlaagde ruststofwisseling. Deze biologische veranderingen dragen ertoe bij dat afvallen moeizaam verloopt en het lichaamsgewicht na gewichtsverlies vaak weer toeneemt. Ook blijft het vetweefsel ziek, ook als mensen afvallen. Dit zorgt ervoor dat mensen vaak weer aankomen in gewicht na een succesvolle afvalpoging¹.

De GLI en farmacotherapie

Hoewel leefstijlinterventies zoals voeding, beweging en gedragsverandering de hoeksteen vormen van de behandeling, blijkt in de praktijk dat deze aanpak vaak onvoldoende leidt tot langdurige gewichtsreductie. Daarom is er toenemende aandacht voor farmacologische ondersteuning bij gewichtsverlies. Wanneer de leefstijl van de patiënt niet voldoende geoptimaliseerd is, wordt eerst een Gecombineerde Leefstijl Interventie (GLI) geadviseerd. Bij onvoldoende effect (meestal na 1 jaar), of in specifieke gevallen eerder, kan farmacotherapie worden ingezet¹.

De nadelen van farmacotherapie

De keuze voor farmacotherapie moet altijd plaatsvinden in overleg met de patiënt en op basis van een afweging van effectiviteit, bijwerkingen, kosten en motivatie. Een nadeel van medicatie is dat zodra patiënten ermee stoppen de positieve effecten van de medicatie ook zullen stoppen. Een groot deel van de patiënten komt weer aan in gewicht aan als medicatie gestaakt wordt, deels vanwege de irreversibele metabole veranderingen die bij obesitas plaatsvinden. Het is nog onduidelijk bij welke patiënten en op welke manier de medicatie afgebouwd/gestaakt kan worden om het gewichtsverlies te behouden. Ook zijn de middelen nog relatief nieuw en is het nog onbekend wat de effecten bij lange termijn gebruik (>4 jaar) zal zijn. Studies laten tot nu toe geen verontrustende resultaten zien bij gebruik tot ongeveer 7 jaar. Uit recente onderzoeken blijkt dat het effectief behandelen van obesitas met semaglutide 2,4 mg tot een sterke vermindering (met 20%) leidde van cardiovasculaire events en sterfte, en ook van hartfalen (met 20%)¹.

Recentelijk zijn er verschillende medicijnen ontwikkeld of geherpositioneerd die bijdragen aan gewichtsverlies, met name GLP-1 receptoragonisten en duale agonisten die ook op de GIP-receptor aangrijpen. We zullen eerst de fysiologie en het werkingsmechanisme bespreken en daarna de verschillende soorten medicatie die beschikbaar is op de Nederlandse markt.

Fysiologie en werkingsmechanisme van GLP-1 en GIP

GLP-1 (glucagon-like peptide-1) en GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) zijn incretinehormonen (darmhormonen) die een sleutelrol spelen in de regulatie van glucose- en energiehuishouding na de maaltijd^2,3. De werking van GLP-1 verloopt via binding aan de GLP-1-receptor, die zich op verschillende locaties in het lichaam bevindt Deze hormonen worden afgescheiden na voedselinname, en reguleren de insulinerespons, eetlust en maaglediging. GIP wordt primair geproduceerd door K-cellen in het proximale deel van de dunne darm (duodenum en jejunum), terwijl GLP-1 wordt uitgescheiden door L-cellen in het distale ileum en colon, met name na de inname van koolhydraat- en vetrijke maaltijden. Als GLP1 wordt afgescheiden door de cellen in de darm dan is het maar voor enkele minuten actief, het wordt afgebroken door het enzym DPP4 wat zorgt voor een snelle afbraak. Medicatie, zoals GLP1 en GLP1/GIB agonisten zorgen ervoor dat de GLP1 en/of GIB receptoren langer ‘aan’ blijven staan en dus zo langer actief zijn. Het DPP4 enzym breekt GLP1 agonisten niet af, GLP1 agonisten hebben een werkingsduur van één week².

De GLP-1-receptor komt tot expressie in diverse organen en weefsels: in de pancreas (waar het de insulinesecretie verhoogt en glucagon remt), in de hersenen (waar het de eetlust reguleert), in het maag-darmkanaal (waar het de maaglediging vertraagt), en in het cardiovasculaire systeem (waar het een bloeddrukverlagend en ontstekingsremmend effect heeft). GIP-receptoren bevinden zich eveneens in de pancreas en vetweefsel, en kunnen in combinatie met GLP-1 een versterkend effect hebben op glucosecontrole en gewicht.

Wat doet GLP-1?

Na het eten van een koolhydraatrijke maaltijd activeert GLP-1 de bètacellen in de pancreas tot het uitscheiden van insuline. Tegelijkertijd onderdrukt het de afgifte van glucagon door de alfacellen. Dit draagt bij aan een betere glycemische controle. Met name bij diabetes type 2, waarbij patiënten resistent zijn voor het hormoon insuline, draagt dit bij aan betere glycemische controle. Het lichaam maakt namelijk meer insuline aan tijdens een maaltijd waardoor de kans op een hoge bloedsuikerspiegel kleiner wordt. Mensen met obesitas kunnen ook al resistent zijn voor insuline zonder dat er sprake is van diabetes type 2. Er is dan continue een hoge insuline spiegel wat zorgt voor meer vetopslag en de vetverbranding juist remt. GLP-1/GIP zorgt ervoor dat de insuline alleen rondom de maaltijd verhoogd is en niet continu, een afname in insuline spiegel zal ervoor zorgen dat er minder stimulatie is van vetopslag en het makkelijker is om vet te verbranden. Ook zullen er minder glucosepieken voorkomen, dit voorkomt hongergevoelens en overeten door de continue schommelende bloedsuikerspiegel. Kortom GLP-1 zorgt dus zowel bij mensen met diabetes type 2 als bij mensen met obesitas voor een betere glycemische controle, wat op den duur tot afvallen kan leiden.

Sterkere verzadiging

In het centrale zenuwstelsel, met name in de hypothalamus en hersenstam, beïnvloedt GLP-1 de eetlustregulatie. Door activatie van het verzadigingscentrum en remming van het hongercentrum ontstaat een subjectief gevoel van verzadiging, wat leidt tot minder calorie-inname⁴. Dit werkt als volgt. Ghreline, ook wel het ‘hongerhormoon’ genoemd, wordt voornamelijk geproduceerd in de maag en stijgt voorafgaand aan een maaltijd. Het stimuleert het hongercentrum in de hypothalamus, wat leidt tot een verhoogde eetlust. Leptine daarentegen is een ‘verzadigingshormoon’ dat wordt uitgescheiden door vetcellen. Hoge leptinespiegels geven een signaal aan de hersenen dat er voldoende vetreserve is, waardoor de eetlust onderdrukt wordt. Echter, bij obesitas is er vaak sprake van leptineresistentie; ondanks hoge leptinespiegels blijft het verzadigingssignaal uit. GLP-1 grijpt in op dit systeem door het ghrelineniveau te verlagen en de leptinegevoeligheid mogelijk te verhogen. Door binding aan GLP-1-receptoren in de hypothalamus stimuleert het de activiteit van POMC-neuronen, die betrokken zijn bij het gevoel van verzadiging, en remt het de NPY/AgRP-neuronen die het hongergevoel versterken. Hierdoor vermindert de eetlust en ontstaat een sterker verzadigingsgevoel.

Maaglediging

Een ander belangrijk effect van GLP-1 is het vertragen van de maaglediging. Dit resulteert in een langzamere opname van voedingsstoffen, wat bijdraagt aan een stabielere bloedsuikerspiegel en langduriger verzadigingsgevoel. Daarnaast zijn er positieve cardiovasculaire effecten gemeld, zoals verlaging van de bloeddruk, verbetering van de hartfunctie en anti-inflammatoire eigenschappen.

Wat doet GIP?

De GIP-receptor, aanwezig in onder andere de pancreas en het vetweefsel, werkt synergistisch met GLP-1^5,6. GIP bevordert ook de insulinesecretie, vooral bij aanwezigheid van hogere glucosewaarden. Daarnaast lijkt het betrokken bij vetmetabolisme; normaal gesproken lijkt het lichaamseigen GIP in verband gebracht te worden met vetopslag en remming van vetafbraak. Echter GIP agonisten in combinatie met GLP-1 agonisten zorgen juist voor vetafbraak en een verminderde vetopslag met name visceraal vet. Ook zorgt het voor een vermindering van levervet (non fatty liver disease, NAFLD), iets wat vaak wordt gezien bij mensen met obesitas⁷. Dit verbetert de metabole gezondheid. NAFLD zorgt namelijk voor insuline resistentie, dyslipidemie, verstoorde vetverbranding en laaggradige ontsteking.

De positieve effecten van GLP1 en GLP1/GIP agonisten zijn dus als volgt: ze zorgen voor minder honger door directe remming van het hongercentrum, verhogen het verzadigingsgevoel via activering van POMC-neuronen en andere hypothalamische circuits, stabiliseren de bloedsuikerspiegel door verbeterde insuline/glucagonbalans, en dragen bij aan een gunstig cardiovasculair profiel.

De GLP-1 en GIP Receptoragonisten op een rij

Liraglutide (Saxenda), semaglutide (Ozempic/Wegovy/rybelsus) en andere GLP-1 receptoragonisten zijn ontworpen om de effecten van het natuurlijke hormoon GLP-1 na te bootsen, maar met een langere werkingsduur. Mounjaro (tirzepatide) is een GLP1 en GIP-receptor agonist, deze twee incretinehormonen samen versterken elkaars werking. Je hebt de volgende middelen op de Nederlandse markt (2025):

• Saxenda (liraglutide 3,0 mg): Dagelijkse injectie. Officieel geregistreerd voor obesitas. Gewichtsverlies: 5-8% gemiddeld. ergoed uit het basispakket onder strikte voorwaarden: oa minimaal een jaar deelname aan een RIVM erkend GLI-programma, BMI ? 40 kg/m2 of BMI ? 35 kg/m2 met bepaalde bijkomende aandoeningen zoals een hart- of vaatziekte, slaapapneu of artrose, en geen diabetes mellitus type 2. Kosten ca 250 euro per maand.
• Ozempic (semaglutide 1,0 mg): Wekelijkse injectie. Geregistreerd voor diabetes type 2, maar vaak off-label ingezet voor gewichtsverlies. Kosten ca 100 euro per maand.
• Wegovy (semaglutide 2,4 mg): Wekelijkse injectie. Officieel geregistreerd voor obesitas. Gewichtsverlies tot 15-17% in klinische studies. Vergoeding nog in beoordeling van het Zorginstituut. Kosten ca 250 euro per maand.
• Rybelsus (semaglutide 14mg): dagelijkse tablet. Geregistreerd voor diabetes type 1, maar off-label ingezet voor gewichtsverlies. 50mg rybelsus geeft ca 15% gewichtsverlies, echter is dit in Nederland niet verkrijgbaar. Kosten ca 150 euro per maand.
• Mounjaro (Tirzepatide 5-15mg); wekelijkse injectie. leidt tot grotere effecten op gewichtsverlies en glykemische controle dan GLP-1 monotherapie. Klinische studies tonen gewichtsverlies tot 22% aan in 1 jaar tijd. Het verhoogt de energieverbranding, vermindert de eetlust en verbetert de insulinegevoeligheid. Kosten ca 350 euro per maand.

Bijwerkingen GLP-1 en GIP medicatie

Onderstaande bijwerkingen kunnen voorkomen bij GLP1 en/of GLP1/GIP medicatie. Het is bekend dat GLP1/GIP minder bijwerkingen geeft, met name minder maag- darm klachten. Als er bijwerkingen optreden dan is dit meestal in de eerste paar maanden en verdwijnt het ook weer vanzelf.

• Maagdarmklachten: misselijkheid, braken, diarree en andere maagdarmklachten
• Huidproblemen op injectieplaats.

Verder kunnen soms voorkomen:

• Smaakstoornissen
• Bovenste luchtweginfectie
• Slapeloosheid
• Verhoogd risico op cholelithiasis, cholecystitis, pancreatitis
• Kleine kans toename op retinopathie

Nieuwe ontwikkelingen (2025)

• Retatrutide: een triple agonist die GLP-1, GIP en glucagonreceptoren activeert. Glucagon zorgt voor toename van energieverbruik. In fase II-studies werd tot 24% gewichtsverlies behaald⁸.
• Cagrilintide + Semaglutide: combinatie van een amylinemimeticum met GLP-1 agonist. Beïnvloedt verzadiging krachtig en biedt potentieel voor aanvullende behandeling⁹.

Auteur: Yara van Dijk

Bronnen

1. Boon, M., & van Rossum, L. (2024). Farmacotherapie voor obesitas. Huisarts & Wetenschap, augustus 2024.
2. Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG). (z.d.). E-learning Diabetes type 2. Geraadpleegd op 28 april 2025, van https://elearning.nhg.org/mod/scorm/player.php?a=2568&currentorg=3_ORG&scoid=7505
3. Campbell, J. E., & Drucker, D. J. (2021). Pharmacology, physiology, and mechanisms of incretin hormone action. Diabetes, Obesity and Metabolism, 23(Suppl 1), 3–16. https://doi.org/10.1111/dom.14220
4. Müller, T. D., Finan, B., Clemmensen, C., DiMarchi, R. D., & Tschöp, M. H. (2021). The New Biology and Pharmacology of Glucagon. Physiological Reviews, 101(2), 569–645. https://doi.org/10.1152/physrev.00025.2019
5. Frías, J. P., Davies, M. J., Rosenstock, J., Pérez Manghi, F. C., Fernández Landó, L., Bergman, B. K., … & Liu, B. (2021). Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. JAMA, 325(20), 2044–2055. https://doi.org/10.1001/jama.2021.18385
6. Wilding, J. P. H., Batterham, R. L., Calanna, S., Davies, M., Van Gaal, L. F., Lingvay, I., & Rubino, D. (2022). Once-Weekly Tirzepatide for the Treatment of Obesity. The New England Journal of Medicine, 387(3), 205–216. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2206038
7. Sargeant, J. A., Henson, J., King, J. A., & Yates, T. (2022). The impact of tirzepatide on hepatic steatosis and adipose tissue function: a novel approach to metabolic disease. Cell Metabolism, 34(5), 617–619. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.04.003
8. Jastreboff, A. M., Aronne, L. J., Ahmad, N. N., Wharton, S., Connery, L., Alves, B., & Rosenstock, J. (2023). Triple–Hormone Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial. The New England Journal of Medicine, 389(2), 183–194. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2301962
9. Lau, D. C. W., Erichsen, L., Jensen, C., Braunstein, T. H., Hjerpsted, J. B., & Lund, M. T. (2021). Once-weekly Cagrilintide for Weight Management in People With Overweight and Obesity: A Randomized Phase 2 Trial. The Lancet, 397(10287), 2119–2128. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00788-9