Met recent onderzoek, gepubliceerd in Nature is bij muizen weer een stukje van de obesitaspuzzel opgelost.
Insuline heeft een sleutelrol
Stel je voor dat je hersenen als een orkest functioneren met insuline als de dirigent die alles soepel laat verlopen. Een energierijke voeding vol suiker en vetten verstoort dat orkest. Met name een suikeroverschot laat als het ware een kleverige laag ontstaan in een belangrijk hersengebied, de hypothalamus, alsof iemand de dirigent vastbindt. Dit kleverige laagje blokkeert de toegang van insuline tot de neuronen die je eetlust reguleren.
Kleverig laagje
Zonder insuline raken bepaalde hersencellen, AgRP-neuronen genaamd, hyperactief. Ze schreeuwen als het ware continu om meer eten, zelfs als je lichaam genoeg energie heeft. Het kleverige laagje in je hersenen veroorzaakt ook een verstoring van energieregulatieprocessen zoals vetverbranding en warmteproductie. Dit alles leidt tot metabole disfunctie in je hersenen met als gevolg minder energie, meer vetopslag en een algemeen gevoel van vermoeidheid.
Dit is bij muizen aangetoond maar de veronderstelling is zeer sterk dat dit ook bij mensen zo werkt. Dus wanneer je het kleverige laagje kunt afbreken, dan kan de balans herstellen. Wanneer de neuronen weer normaal op insuline reageren, daalt de honger, stijgt de energie, en verdwijnt het overgewicht.
Minder verzadiging
Het kleverige laagje rond de neuronen (perineuronale net, PNN) in de hypothalamus beïnvloedt je eetlust via een combinatie van hormonale signalen, neuronale veranderingen en verstoorde balans in het hongersysteem. Insuline heeft hier een sleutelrol. Wat zijn de gevolgen van het kleverige laagje (neurofibrose) op je verzadiging?
Overactiviteit van AgRP-neuronen en insulineresistentie in de hypothalamus
De hypothalamus bevat twee belangrijke typen neuronen die je eetlust reguleren:
- AgRP-neuronen: Deze stimuleren je eetlust.
- POMC-neuronen: Deze onderdrukken je eetlust.
Insuline heeft in de hersenen een dubbele functie. Het geeft signalen aan de POMC-neuronen om eetlust te onderdrukken en het remt de AgRP-neuronen om hongerprikkels te verminderen.
Bij neurofibrose bereikt insuline de hypothalamus niet goed door de verdikte PNN. Dit zorgt ervoor dat de AgRP-neuronen ongecontroleerd actief blijven, wat je eetlust verhoogt. Daarnaast worden de POMC-neuronen niet geactiveerd, waardoor het verzadigingssignaal omlaag gaat. Het gevolg van deze insulineresistentie creëert een vicieuze cirkel: hoe minder effectief insuline werkt, hoe meer honger je ervaart, wat leidt tot nog meer eten en gewichtstoename.
Leptineresistentie
Naast insuline speelt leptine, een hormoon dat door vetcellen wordt geproduceerd, een sleutelrol in het onderdrukken van eetlust. Normaal gesproken geeft leptine aan de hypothalamus door dat er voldoende energie beschikbaar is, zodat je minder trek hebt. Bij overeten en gewichtstoename ontstaat echter leptineresistentie wat maakt dat de hersenen niet meer goed reageren op leptine. Het resultaat is dat je doorgaat met eten, zelfs als je vetreserves al hoog zijn. Bij neurofibrose wordt de toegang van leptine tot de hypothalamus mogelijk belemmerd, wat de leptineresistentie verergert.
Verstoringen in het beloningssysteem
Calorierijk voedsel stimuleert het beloningssysteem in de hersenen via dopamine, waardoor je je goed voelt na het eten van dit voedsel. Door de hyperactiviteit van AgRP-neuronen en de invloed van insulineresistentie raken ook de beloningscircuits overprikkeld. Dit zorgt ervoor dat je meer trek hebt in calorierijk voedsel en je vaker eet, zelfs als je geen fysieke honger hebt, puur om die beloning te ervaren.
Minder energie
Het “kleverige laagje,” oftewel het verdikte perineuronale net (PNN) in de hypothalamus, heeft directe gevolgen voor de regulatie van energie door het lichaam. Insuline heeft ook hier een sleutelrol in dat proces.
De rol van insuline in energieregulatie
Insuline in de hersenen is niet alleen betrokken bij het onderdrukken van eetlust, maar speelt ook een sleutelrol in het activeren van processen die energieverbruik stimuleren. Het signaal dat insuline normaal aan neuronen geeft, activeert bijvoorbeeld systemen in je lichaam die de vetverbranding verhogen en de energiebalans optimaliseren.
Wanneer dit proces wordt geblokkeerd door neurofibrose (het kleverige laagje rond de neuronen), bereikt insuline de neuronen niet meer. Dit leidt tot insulineresistentie in de hersenen. In plaats van het activeren van energiebesparende en verbrandingsmechanismen, blijven die systemen in een soort ‘slapende stand.’ Dit betekent dat de vetverbranding afneemt: Het lichaam houdt meer vet vast in plaats van het te verbranden als brandstof. Maar ook vertraagt het metabolisme. Het totale energieverbruik van het lichaam daalt, waardoor je je vaak moe en futloos voelt.
Overactieve AgRP-neuronen: energieverbruik daalt verder
Door het kleverige laagje worden, zoals hierboven beschreven, de AgRP-neuronen overactief. Deze neuronen zijn normaal gesproken bedoeld om honger te signaleren wanneer je energie nodig hebt. Maar als deze te actief worden, sturen ze niet alleen signalen om meer te eten, ze remmen ook de activiteit van andere hersencellen die energieverbruik zouden moeten stimuleren. Het gevolg is dat er minder energie gaat naar beweging en activiteit gaat en dit verklaart waarom je je minder energiek voelt. Daarnaast komt het lichaam in een ‘energie-opslagmodus,’ wat gewichtstoename bevordert.
Hypothalamische ontsteking en verminderde energie-output
Het kleverige laagje in de hypothalamus vermindert ook de activiteit van neuronen die betrokken zijn bij het regelen van thermogenese (warmteproductie in het lichaam). Dit proces, normaal gesproken gestimuleerd door bruin vetweefsel, helpt om je energieverbruik te verhogen. Bij neurofibrose functioneert dit minder goed, waardoor de vetverbranding in bruin vetweefsel afneemt en je lichaam minder energie verbruikt in rust.
Interventies
De studie wijst op een aantal veelbelovende interventies die de kleverige laag of neurofibrose rond de neuronen in de hypothalamus kunnen verminderen. De onderzoekers zien diverse opties om dat voor elkaar te krijgen.
-
Enzymatische afbraak van de ECM
Een specifieke enzymbehandeling, zoals met chondroitinase ABC (chABC), kan gericht de PNN afbreken:
Het werkingsmechanisme is dat chABC de de suikermoleculen die de kleverige laag vormen (chondroitinesulfaatglycosaminoglycanen of CS-GAG’s) afbreekt. Toediening van chABC in de hypothalamus van muizen verbeterde de insulinegevoeligheid, verminderde de eetlust, verhoogde de energieverbranding en leidde tot gewichtsverlies. Dit enzym wordt nog onderzocht in diermodellen, maar het toont potentieel als een therapeutische optie voor mensen.
-
Remming van ECM-opbouw met kleine moleculen
De studie benadrukt het gebruik van een klein molecuul genaamd fluorosamine. Fluorosamine remt de aanmaak van CS-GAG’s, wat de opbouw van het kleverige laagje voorkomt. Toediening van fluorosamine verbeterde de insulinewerking in de hersenen, verminderde eetlust, verhoogde energie-uitgaven en verbeterde de glucosehuishouding. Fluorosamine kan intraveneus of via intranasale sprays worden toegediend, wat het veelbelovend maakt voor menselijk gebruik.
-
Aanpak van hypothalamische ontsteking
De ontsteking in de hypothalamus is een belangrijke oorzaak van de opbouw van het kleverige laagje. Het verminderen van deze ontsteking kan de neurofibrose tegengaan.
Het toedienen van stoffen zoals TNF-?-remmers of TGF-?-remmers kan de ontstekingsreacties die leiden tot ECM-opbouw verminderen. Bij muizen leidde de remming van ontstekingssignalen tot een afname van het kleverige laagje en een verbetering van de metabole gezondheid. Dit suggereert dat ontstekingsremmers mogelijk een sleutelrol kunnen spelen in het herstellen van hersenfunctie bij metabole aandoeningen.
-
Dieetinterventies
Voeding speelt een directe rol in het ontstaan van de neurofibrose. Een belangrijke interventie is dan ook het verbeteren van het eetpatroon door koolhydraat- en energiebeperking. Een andere belangrijke verandering is het verlagen van de ontstekingsbevorderende vetten door minder bewerkte zaadolien binnen te krijgen en de hoeveelheid antioxidanten te verhogen.
Een aanvulling hierop is een ketogene voeding die bewezen effectief is om de metabole disfunctie in de hersenen te herstellen door de hoeveelheid insuline drastisch omlaag te brengen. Met daarnaat het herstellende effect van ketonen op de ontstekingsgraad in de hersenen en het verbeteren van het hersenmetabolisme.
-
Beweging
Regelmatige lichaamsbeweging kan ontsteking verminderen en de insulinegevoeligheid in de hersenen verbeteren. Beweging bevordert de afbraak van vetweefsel dat ontstekingsbevorderende stoffen vrijmaakt. Dit kan indirect de opbouw van de kleverige laag verminderen. Lichaamsbeweging stimuleert neuroplasticiteit, wat kan bijdragen aan het herstel van neurale circuits die door neurofibrose zijn beschadigd.
-
Farmacologische modulatie van insulinegevoeligheid
Geneesmiddelen die de insulinegevoeligheid verbeteren, zoals metformine, kunnen indirect bijdragen aan het verminderen van neurofibrose. Metformine verhoogt de werking van insuline in het hele lichaam, wat ook de hersenen kan helpen beter op insuline te reageren. Hoewel metformine in de eerste plaats wordt gebruikt voor de behandeling van diabetes, wordt het ook onderzocht voor zijn effecten op de hersenen.