De cyclus is een variabele die bijna nooit wordt gemeten

Nieuwe sensordata laten zien dat dezelfde maaltijd bij dezelfde vrouw een heel andere glucoserespons geeft, afhankelijk van waar ze in haar cyclus zit. Het onderliggende probleem is niet dat vrouwen te weinig meedoen aan onderzoek, maar dat de cyclusfase ook dan vrijwel nooit wordt vastgelegd.

Er is iets veranderd in de manier waarop over vrouwen in onderzoek wordt gesproken. Twintig jaar lang ging het debat over aantallen: vrouwen deden te weinig mee, dus vrouwen moesten erbij. Dat argument heeft gewerkt, in sommige deelgebieden zelfs zo goed dat vrouwen inmiddels in de meerderheid zijn. En precies daar wordt zichtbaar dat het aantal nooit het echte probleem was. Je kunt een onderzoekspopulatie voor driekwart uit vrouwen laten bestaan en nog steeds geen idee hebben waar die vrouwen in hun cyclus zaten toen je ze mat.

Dat is de verschuiving waar dit artikel over gaat. Van inclusie naar variabele. Van wie er meedoet naar wat er wordt vastgelegd. Een preprint die medRxiv deze maand publiceerde maakt concreet wat er op het spel staat.

Veertien dagen meten bij 209 vrouwen

Een onderzoeksgroep rond Smadar Shilo van het Weizmann Institute of Science in Israël gebruikte gegevens uit het Human Phenotype Project. Daarin droegen 209 vrouwen met een natuurlijke cyclus tot veertien dagen een continue glucosesensor en legden zij hun maaltijden in real time vast. Gemiddelde leeftijd 43,2 jaar met een standaarddeviatie van 5,2, gemiddelde BMI 24,3. Niemand had diabetes. In totaal werden 3.815 maaltijden geregistreerd.

De cyclus werd omgerekend naar een schaal van nul tot honderd procent, met de geschatte eisprong op vijftig procent. Daarna analyseerden de onderzoekers 36 dagelijkse sensormaten en vijf uitkomsten na de maaltijd, gecorrigeerd voor leeftijd, BMI en bij de maaltijduitkomsten ook voor koolhydraatinname. Als negatieve controle liepen er mannen mee van vergelijkbare leeftijd en BMI, aan wie kunstmatige cycli waren toegekend. Komt er bij hen ook een patroon uit, dan zit het in de methode en niet in de biologie.

De gemiddelde glucose over de dag veranderde niet over de cyclus. De glucose management indicator evenmin. Wie alleen naar die twee maten kijkt, de maten die in de spreekkamer het vaakst worden afgelezen, ziet dus helemaal niets gebeuren. Zes maten voor glykemische variabiliteit lieten wel een duidelijk cyclisch patroon zien, met een dal rond 38 tot 41 procent van de cyclus en een piek rond 80 tot 85 procent, dus in de late luteale fase. Het hoogteverschil tussen dal en piek bedroeg 6 tot 10 procent van het cyclusgemiddelde. Bij de mannen vertoonde geen enkele maat een patroon.

Na de maaltijd werd het beeld scherper. Maaltijden in de luteale fase lieten een 11,5 procent snellere daling zien nadat de piek was bereikt. De glucose vlak voor het eten verschilde niet, en de hoeveelheid energie en koolhydraten die de vrouwen aten ook niet. Bij het ontbijt liepen de daalsnelheid, de piekstijging en het oppervlak onder de curve 15 tot 23 procent hoger op in de luteale fase. En in de analyse binnen dezelfde vrouw, waarbij haar eigen ontbijten uit de ene fase werden vergeleken met haar eigen ontbijten uit de andere fase en gematcht op samenstelling, liep dat verschil op tot 43 tot 53 procent. Geen enkele macronutriënt verschilde tussen de fasen.

Wat er fysiologisch gebeurt, en waarom dat omstreden is

De voor de hand liggende verklaring is dat progesteron in de luteale fase piekt en dat spier- en vetcellen dan minder gevoelig reageren op insuline. Dezelfde hoeveelheid koolhydraten geeft dan een hogere uitslag voordat het systeem de boel terugbrengt. Die verklaring is aannemelijk, maar wie de literatuur erop naslaat vindt geen eensgezind beeld, en dat is voor dit artikel belangrijker dan de verklaring zelf.

De twee studies die met de methodologische gouden standaard werkten, de euglykemische hyperinsulinemische clamp, vonden géén verschil. Toth en collega’s publiceerden in 1987 in het Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism een clamp bij vier verschillende insuline-infusiesnelheden in de folliculaire, luteale en menstruele fase, en zagen geen verschil in insulinegevoeligheid, geen verschil in hepatische glucoseproductie en geen verschil in glucosetolerantie. Diamond en collega’s kwamen in 1993 met een twee-staps clamp in gerandomiseerde volgorde tot dezelfde uitkomst.

Daartegenover staat Valdes en Elkind-Hirsch, in 1991 in hetzelfde tijdschrift. Zij gebruikten geen clamp maar een intraveneuze glucosetolerantietest met minimal-model-analyse, bij acht vrouwen, drie keer binnen dezelfde cyclus. Hun insulinegevoeligheidsindex daalde stapsgewijs van 6,20 in de folliculaire fase naar 4,95 rond het midden en 3,20 in de luteale fase, met een p-waarde onder 0,007. Dat is ongeveer 48 procent lager. Glucose-effectiviteit veranderde niet.

Hier zit de kern van het methodologische probleem. Dezelfde vraag, drie goed uitgevoerde studies, twee keer niets en één keer bijna een halvering. Het verschil zit in de meetmethode. Een clamp drukt de insulinespiegel kunstmatig op een vast niveau en meet hoeveel glucose er dan in moet. Een intraveneuze tolerantietest laat het eigen systeem reageren en leidt de gevoeligheid af uit het beloop. Als een variabele zó gevoelig is voor hoe je hem meet, dan is dat precies de reden om hem niet weg te laten, en niet de reden om hem te negeren.

De interessantste recente aanwijzing komt van een andere kant. Hummel en collega’s publiceerden in 2023 in Nature Metabolism een studie waarin elf vrouwen vier clamps ondergingen, twee in de folliculaire en twee in de luteale fase, met nasale insuline of placebo in een viervoudig cross-over design. In de folliculaire fase moest er na nasale insuline significant meer glucose worden geïnfundeerd dan na placebo, wat betekent dat insuline in de hersenen de perifere insulinegevoeligheid beïnvloedde. In de luteale fase was dat effect na correctie verdwenen. In een aparte groep van vijftien vrouwen reageerde de hypothalamus op insuline wél in de folliculaire en niet in de luteale fase. De auteurs opperen dat hersen-insulineresistentie bijdraagt aan de insulineresistentie van het hele lichaam in de tweede cyclushelft. Elf deelnemers is weinig, maar de opzet is strak.

Daarnaast verschuift het substraatgebruik. Oosthuyse en Bosch zetten dat in 2010 in Sports Medicine op een rij: oestrogeen bevordert de beschikbaarheid en de verbranding van vet en vermindert de afhankelijkheid van spierglycogeen, terwijl progesteron daar vaak tegenin werkt. Volgens die review is niet de absolute hoogte van één hormoon bepalend, maar de verhouding tussen oestradiol en progesteron in de midluteale fase. Dat verklaart meteen waarom studies die alleen op dagnummer indelen elkaar tegenspreken: twee vrouwen op cyclusdag 21 kunnen hormonaal heel verschillend zitten.

Het echte cijfer: hoe vaak wordt de cyclus eigenlijk vastgelegd?

Zo komen we bij de harde kern van dit stuk. Een onderzoeksgroep rond Louise Burke en Kirsty Elliott-Sale heeft de afgelopen jaren met één gestandaardiseerde methode meerdere deelgebieden doorgeteld. Ze keken niet alleen hoeveel vrouwen er meededen, maar ook of de cyclusstatus was gedefinieerd en of er volgens de geldende standaard voor was gecontroleerd. Die standaard staat beschreven in een werkdocument van Elliott-Sale en collega’s uit 2021 in Sports Medicine.

Bij prestatiesupplementen zoals cafeïne, creatine en bicarbonaat telden zij 1.826 studies met 34.889 deelnemers. Daarvan was 23 procent vrouw. Van de studies die minstens één vrouw includeerden, definieerde 14 procent de cyclusstatus, en drie studies, ongeveer een half procent, pasten de aanbevolen controle toe. Bij chronische koolhydraatstrategieën in het dagelijkse dieet ging het om 281 studies met 3.735 deelnemers, ongeveer 16 procent vrouw, en gaf 72 procent onvoldoende informatie over de cyclus. Eén studie hanteerde een optimale methode.

Maar de telling die het argument echt rond maakt, gaat over micronutriëntensuppletie: calcium, ijzer en vitamine D. Daar zijn vrouwen juist oververtegenwoordigd. Van de 25.171 deelnemers in 299 studies was 71 procent vrouw, en ruim een derde van de studies includeerde uitsluitend vrouwen. Van de studies met vrouwen definieerde 32 procent de cyclusstatus. En geen enkele studie, nul van de 299, paste de aanbevolen hormonale controle toe.

Dat is de verschuiving in één getal. Zelfs waar vrouwen de meerderheid vormen en het onderwerp onmiskenbaar vrouwen betreft, wordt de variabele niet gemeten. Het inclusieprobleem is deels opgelost. Het meetprobleem niet, en dat is grotendeels onopgemerkt gebleven omdat de discussie over aantallen ging.

Liselotte Robbe, gynaecoloog en leefstijlarts bij Karmenta en docent van de ACL-nascholing Vrouwen en Hormonen, formuleerde eerder op deze site waar dat op uitdraait:

“Vrouwen waren altijd moeilijk te onderzoeken vanwege het feit dat ze zoveel hormonale schommelingen hadden. En als je iets niet weet, dan kun je het ook niet overdragen.”

De redenering die daarachter zit is lang geaccepteerd: de cyclus maakt vrouwen rommelige proefpersonen, dus je sluit ze uit of je negeert de fase. Beide keuzes leveren hetzelfde op, namelijk kennis die over een gemiddelde gaat dat bij niemand hoort.

Wat dit betekent voor wie met glucose werkt

Voor coaches en artsen die in de praktijk met continue glucosemeting te maken krijgen, is dit geen abstract methodologisch punt. Het bepaalt of je een verschil tussen twee weken leest als effect of als ruis.

Bij vrouwen met diabetes type 1, waar de inzet het hoogst is, is het patroon inmiddels meerdere keren beschreven. Tatulashvili en collega’s volgden in 2022 24 vrouwen over 62 cycli met continue glucosemeting en vonden dat de tijd in de streefrange per opeenvolgende cyclusfase daalde, van 61 procent in de vroeg-folliculaire fase naar 55 procent in de late luteale fase, met significante dalingen in de midluteale en late luteale fase. Een Singaporese groep rapporteerde dit jaar in Diabetes, Obesity and Metabolism bij vijftien vrouwen over 118 cycli dat de tijd in range in de premenstruele week 3,49 procentpunt lager lag dan in de menstruatieweek, terwijl diezelfde vrouwen in die week juist meer koolhydraten aten en meer insuline toegediend kregen. Meer insuline, meer brandstof, en toch een slechter resultaat.

Het eerlijke tegenvoorbeeld hoort erbij. Levy en collega’s zagen in 2022 bij zestien vrouwen met een closed-loop-systeem juist stabiele waarden over de cyclusfasen heen. Een automatisch bijregelend systeem vangt kennelijk een deel van het effect weg.

En dan de systematische review die het argument van dit artikel onbedoeld het scherpst illustreert. Gamarra en Trimboli bundelden in 2023 veertien studies over de cyclus en glucoseregulatie bij diabetes type 1. Een meta-analyse bleek onmogelijk, niet omdat er te weinig studies waren, maar omdat de studies de cyclusfase op onderling onverenigbare manieren hadden gedefinieerd. De variabele was zó slecht vastgelegd dat de gegevens niet bij elkaar te brengen waren.

Bij vrouwen zónder diabetes komt daar een tweede probleem bij, namelijk dat niemand goed weet wat normaal is. Shah en collega’s vonden in 2019 bij 153 gezonde, niet-obese deelnemers een gemiddelde glucose van 5,4 tot 5,5 mmol/L en 96 procent van de tijd tussen 3,9 en 7,8 mmol/L. Maar in een gewone gemeenschapscohort uit de Framingham Heart Study lag dat anders: bij 560 normoglykemische deelnemers was het gemiddelde 6,4 mmol/L en zat men 86,8 procent van de tijd in diezelfde range, oftewel ongeveer drie uur per dag erboven. Twee referentiekaders die een flink stuk uit elkaar liggen.

Hoe lastig dat in de praktijk uitpakt, is in 2025 gemeten. Achttien internationale CGM-experts beoordeelden onafhankelijk van elkaar twintig lastige sensorrapporten van mensen zonder diabetes, inclusief HbA1c en nuchtere glucose, en gaven aan of zij vervolgonderzoek zouden adviseren. De overeenstemming tussen die achttien was slecht, met een Fleiss’ kappa van 0,36. De auteurs schrijven zelf dat de klinische interpretatie van sensordata bij mensen zonder diabetes niet goed is vastgelegd.

Wat je er in de praktijk mee doet

Het praktische antwoord is kleiner dan het probleem, en dat is op zichzelf een eerlijke uitkomst. Het komt neer op één gewoonte: leg bij elke meting bij een cyclerende vrouw vast waar in de cyclus die meting plaatsvond. Niet omdat je er direct een interventie aan hangt, maar omdat je zonder dat gegeven twee weken niet met elkaar kunt vergelijken. Een coach die een cliënt na drie weken terugziet met andere curves, en niet weet of dat een dieetverandering of een cyclusfase is, kan geen enkele conclusie trekken en zal er toch een trekken.

Daaruit volgt een tweede gewoonte: beoordeel een verandering pas over minstens twee volledige cycli. Een reactie op een voedingsaanpassing die binnen tien dagen zichtbaar wordt, kan in zijn geheel een faseverschil zijn. En een derde: wees terughoudend met het duiden van een losse piek bij iemand zonder diabetes, zeker in de tweede cyclushelft. Als achttien experts het over dezelfde twintig rapporten niet eens worden, is stelligheid in een consult niet op zijn plaats.

Voor de samenwerking tussen arts en coach verschuift daarmee iets. De arts kijkt naar HbA1c en nuchtere glucose, en precies die twee maten lieten in de Weizmann-data geen enkele cyclusbeweging zien. De coach ziet het dagelijkse beloop, en daar zit de variatie wel. Dat is geen verschil in oordeel maar een verschil in meetvenster, en het is de moeite waard om dat in een verwijzing expliciet te benoemen.

Wat er nog niet is aangetoond

Het Weizmann-werk is een preprint, dus nog niet beoordeeld door vakgenoten, en het is observationeel: er is niets veranderd en niemand kreeg iets voorgeschreven. De gemiddelde deelneemster was 43 jaar, waarmee een deel van de groep vermoedelijk in de perimenopauze zat en de bevinding niet zonder meer naar twintigers te vertalen is. De onderzoekers maten geen hormoonspiegels, dus de koppeling aan progesteron blijft een redenering en geen meting. Of een piek die bij een gezonde vrouw de helft hoger uitvalt klinisch iets betekent, is onbekend. En de enige studie die het verschil per maaltijdmoment direct testte, bij vijftien jonge vrouwen, vond het effect juist bij het avondeten en niet bij het ontbijt. Voor de mechanistische onderbouwing geldt hetzelfde voorbehoud: elf deelnemers bij Hummel, acht bij Valdes, en voor gezonde vrouwen bestaat er geen systematische review die de clamp-studies met de rest verzoent.

Wat er wel is, is een reeks tellingen die niet over meningen gaat maar over aantallen. Nul van de 299 studies in het best vertegenwoordigde deelgebied legde de hormonale status vast volgens de geldende standaard. Veertien studies over een aandoening waar de cyclus aantoonbaar meespeelt, lieten zich niet poolen omdat ze de fase onderling onverenigbaar hadden gedefinieerd. Dat is geen hypothese die nog bevestigd moet worden. Dat is de staat van het veld.

Wie zich hierin verder wil verdiepen: de opleiding hormooncoach van Academie Coaching en Leefstijl behandelt de hormonale cyclus en de metabole gevolgen daarvan als vast onderdeel. Voor artsen is er de nascholing Vrouwen en hormonen

Bronnen.

• Aharoni S, Godneva A, Shaulitch R e.a. Menstrual cycle-related dynamics of glycemic variability in women without diabetes. Preprint medRxiv, 15 oktober 2026, doi 10.64898/2026.10.14.26365513.
• Smith ES, McKay AKA, Kuikman M e.a. Managing female athlete health: auditing the representation of female versus male participants among research in supplements to manage diagnosed micronutrient issues. Nutrients 2022;14(16):3372, doi 10.3390/nu14163372.
• Smith ES e.a. Auditing the representation of female versus male athletes in sports science and sports medicine research: evidence-based performance supplements. Nutrients 2022;14(5):953, doi 10.3390/nu14050953.
• Kuikman MA e.a. Female athlete representation and dietary control methods among studies assessing chronic carbohydrate approaches to support training. Int J Sport Nutr Exerc Metab 2023;33(4):198-208, doi 10.1123/ijsnem.2022-0214.
• Elliott-Sale KJ e.a. Methodological considerations for studies in sport and exercise science with women as participants. Sports Med 2021;51(5):843-861, doi 10.1007/s40279-021-01435-8.
• Toth EL e.a. Insulin action does not change during the menstrual cycle in normal women. J Clin Endocrinol Metab 1987;64(1):74-80, doi 10.1210/jcem-64-1-74.
• Diamond MP e.a. Glucose metabolism during the menstrual cycle. J Reprod Med 1993;38(6):417-421, PMID 8331618.
• Valdes CT, Elkind-Hirsch KE. Intravenous glucose tolerance test-derived insulin sensitivity changes during the menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab 1991;72(3):642-646, doi 10.1210/jcem-72-3-642.
• Hummel J e.a. Brain insulin action on peripheral insulin sensitivity in women depends on menstrual cycle phase. Nat Metab 2023;5(9):1475-1482, doi 10.1038/s42255-023-00869-w.
• Oosthuyse T, Bosch AN. The effect of the menstrual cycle on exercise metabolism. Sports Med 2010;40(3):207-227, doi 10.2165/11317090-000000000-